NK细胞是一种先天淋巴细胞、是T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞,无需抗原预先致敏即可非特异性杀伤肿瘤细胞。有研究表明。当其他免疫细胞被禁用时,NK细胞对癌细胞仍有杀伤力。据Market Research Guru咨询机构的调研、全球NK细胞疗法市场规模达到了3.40亿美元,预计2028年将增长至10.09亿美元,2021年。
据统计、当前NK细胞疗法多数大多处于临床前或者临床研究早期阶段。不过、具有广阔的市场前景,从已经公布的数据来看,采取不同的治疗手段针对不同领域,基于NK细胞的免疫疗法可以被分为各具特点与优势五个大类。
基于NK细胞的疗法根据注输的有效物质以及疗法生效的手段,可以将这些疗法分为非细胞疗法与细胞疗法。细胞因子疗法 通过注输细胞因子,可以激活患者体内的NK细胞,从而增强杀伤能力。例如,多家公司正在开发选择性激活T细胞和NK细胞的IL-2类似物,但在体内会受到毒副作用和激活免疫抑制性调节性T细胞(Treg)的限制,IL-2可以直接刺激T细胞和NK细胞的增生和激活。单抗疗法 NK细胞可以被IgG抗体激活,产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。向患者体内注输抗体,可以针对性靶向NK细胞抑制受体来激活NK细胞,或是靶向肿瘤相关抗原,通过NK细胞诱导ADCC效应,通过CD16受体介导的ADCC可以杀死IgG1或IgG3抗体靶向的细胞。NK细胞接合器 细胞接合器可以同时靶向肿瘤细胞抗原以及NK细胞活化受体、通常是双特异性或者三特异性抗体、类似于T细胞接合器,将NK细胞与肿瘤细胞拉在一起来实现对肿瘤细胞的杀伤。过继性NK细胞疗法 这一疗法向患者注输的是健康的、经过细胞因子活化的NK细胞、通过不同渠道收集NK细胞、在体外增强功能后进行注输,以及从诱导多能干细胞(iPSC)分化生成的NK细胞,例如外周血NK细胞、来自脐带血或胎盘的NK细胞,从而增强患者体内的肿瘤杀伤能力。基因工程化NK细胞疗法 与过继性NK细胞疗法不同的是,这一治疗方法采取注输基因改造的NK细胞、包括CAR-NK细胞、增强其抗肿瘤效应,从而实现针对性杀伤。与CAR-T疗法相比,CAR-NK细胞具有细胞因子释放综合征风险更小等优势。基于CAR-T的成功,并且针对其体外扩增难、转染效率低、细胞持久性较差等挑战开发创新性应对措施,国内外已经有多家企业布局CAR-NK疗法,CAR-NK这一治疗手段的热度在逐年上升。2022年7月27日,临床阶段的生物技术公司Celularity宣布,NK细胞疗法CYNK-101的1/2a期临床试验已经完成了首例患者给药,该试验针对晚期HER2阳性胃或胃食管交界处(G/GEJ)癌症的一线治疗。CYNK-101是一种新型的同种异体现成人类胎盘CD34+干细胞衍生的NK细胞候选疗法,经过基因改造以表达高亲和抗裂解的CD16(FCGRIIIA)变体,从而增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。2022年6月10日,免疫肿瘤公司GT Biopharma在第27届欧洲血液学大会上展示了关于慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)的临床前数据。数据表明,第二代CD19靶向三特异性杀伤接合器(TriKE®)GTB-7550可以驱动强大的NK细胞功能,以对抗B细胞恶性肿瘤。TriKE可以交联CD16/FcγRIII和NK细胞上的肿瘤抗原、能够驱动细胞毒性,而IL15为NK细胞提供存活和增殖信号。这一分子包括人源化骆驼抗CD16VHH单域抗体CAM16、野生型IL-15成分和抗CD19肿瘤抗原单链可变区片段(scFv),可增强针对CD19+癌症靶点的NK杀伤功能,均通过短肽接头连接。▲ GT Biopharma第二代接合器 图源:公司官网2022年6月10日,Wugen在2022年欧洲血液学协会(EHA)上展示了其领先NK细胞治疗产品WU-NK-101的最新临床前数据。与传统NK细胞相比、其在急性髓性白血病(AML)的临床前模型中显示出强大的体外和体内抗肿瘤活性,WU-NK-101表现出更强的代谢活性和对肿瘤微环境(TME)免疫抑制的抵抗力。